手性α-烯基取代的2,3-二氫苯并呋喃是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于天然產(chǎn)物和合成藥物之中，如2-rotenone、remirol、isoangenomalin、megapodiol、angenomalin、phenostereum A 和fomannoxin（圖1）。迄今為止，該骨架的不對稱合成研究還相對較少，且面臨著一些挑戰(zhàn)。例如，2007年，Schmalz教授和Koning教授合作開發(fā)了Pd催化分子內(nèi)的不對稱烯丙基化，合成了手性α-取代的2,3-二氫苯并呋喃，但該反應(yīng)的原料合成比較繁瑣（圖2a）。兩年后，Kitamura課題組通過Ru催化分子內(nèi)不對稱脫氫環(huán)化反應(yīng)實現(xiàn)了一例手性α-烯基取代的2,3-二氫苯并呋喃的合成，但是未對底物普適性進行考察（圖2b）。2021年，易偉課題組報道了Rh催化N-苯氧基乙酰胺和共軛二烯的不對稱C-H活化/[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，合成了系列烯基取代的2,3-二氫苯并呋喃產(chǎn)物，但對映選擇性最高僅有62%（圖2c）。

復(fù)旦大學(xué)張俊良教授團隊設(shè)計開發(fā)的新型手性叔丁基亞磺酰胺膦配體配體Sadphos（Sulfinamide Phosphine的簡稱），不僅具有非C2對稱性和剛?cè)岵慕Y(jié)構(gòu)特點，還兼具N、P、S、O等多種軟硬配位原子，使其具有非常好的應(yīng)用前景。目前，在金、銀、銅、鈀、銥等過渡金屬催化的不對稱反應(yīng)中均表現(xiàn)出優(yōu)異的不對稱催化性能。其既可以作為單膦配體，又可以作為雙膦配體（N,P-配體、P,S-配體、P,O-配體），是一類具有自適應(yīng)性的手性配體。在這項工作中，作者開發(fā)了Pd/TY-Phos催化的鄰溴芳基酚與各種1,3-二烯的不對稱Heck/Tsuji?Trost反應(yīng)，從而可以方便地獲得α-烯基取代的2,3-二氫苯并呋喃（圖3）。該反應(yīng)具有出色的區(qū)域和對映選擇性、高官能團耐受性以及豐富的底物普適性等顯著特點。更重要的是，作者通過該方法完成了天然產(chǎn)物 (R)-tremetone和fomannoxin的高對映選擇性合成。

作者選用商業(yè)可得的2-溴苯酚（1a）和 (E)-1-苯基-丁二烯（2a）作為模板底物，對商業(yè)化配體和他們自主開發(fā)的手性叔丁基亞磺酰胺膦配體（Sadphos）進行考察。研究表明，商業(yè)化配體以及Sadphos家族配體Ming-Phos、Xiang-Phos、Xu-Phos、PC-Phos基本無不對稱催化效果。但是，富電子、大位阻的TY-Phos在該反應(yīng)中展現(xiàn)了出色的不對稱選擇性（圖4）。隨后，通過配體結(jié)構(gòu)修飾以及堿、鈀源、溶劑和溫度的系統(tǒng)篩選，得到了反應(yīng)的最佳條件。

在最優(yōu)條件下，作者對于底物的普適性進行了系統(tǒng)考察（圖5）。首先，考察了含不同官能團的1,3-共軛二烯，如各種取代（OMe、Me、CF3、Cl等）的芳基、1-萘基、噻吩基以及各種烷基衍生的1,3-共軛二烯等都能很好的兼容。改變鄰溴芳基酚的電性和位阻，沒有對反應(yīng)的化學(xué)和立體選擇性產(chǎn)生影響，均具有非常好的普適性。但是，鄰溴苯胺類衍生物并不適用該反應(yīng)體系，表現(xiàn)出了較低的對映選擇性。

為了考察該方法的實用性，作者使用一對對映異構(gòu)配體分別完成了3ax和ent-3ax的克級規(guī)模的制備，能以更高的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物（圖6）。隨后，作者通過一步簡單反應(yīng)，成功實現(xiàn)了天然產(chǎn)物 (R)-tremetone、fomannoxin以及其對映異構(gòu)體的合成。這有力闡明了該方法對有機合成具有潛在應(yīng)用價值。

總之，作者開發(fā)了一種高對映選擇性Pd催化的Heck/Tsuji?Trost反應(yīng)，為手性α-烯基取代的2,3-二氫苯并呋喃類化合物的合成提供了一種簡單高效的方法。該方法學(xué)兼具原料簡單易得、操作方便、效率高、反應(yīng)條件溫和等顯著特點。

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